新辅助化疗联合保肢手术治疗四肢骨肉瘤的近远期效果

[摘要] 目的 观察并探讨新辅助化疗联合保肢手术治疗四肢骨肉瘤的近远期效果。方法 入选2007年7月～2011年2月辽宁省肿瘤医院66例四肢骨肉瘤行保肢术患者为研究对象，分为观察组（34例）与对照组（32例），观察组采用新辅助化疗+保肢手术+术后辅助化疗方案，对照组采用保肢手术+术后辅助化疗方案，对比两组化疗期间毒性反应、治疗半年后肢体功能及3年生存率。 结果 治疗结束后6个月，观察组肢体功能Enneking评分[（25.7±3.1）分]高于对照组[（24.2±2.8）分]，差异有统计学意义（t=2.059，P=0.044）；观察组优良率（70.6%）高于对照组（53.1%），差异无统计学意义（χ2=2.136，P=0.144）。两组化疗期间毒副作用级别以Ⅰ～Ⅱ级为主，Ⅲ级少见，Ⅳ级罕见，毒副作用发生率差异无统计学意义（P > 0.05）。化疗结束后随访36个月，观察组平均生存时间[（33.3±0.9）个月]长于对照组[（29.8±1.3）个月]，差异有统计学意义（t=12.924，P < 0.001）。观察组3年生存率（73.5%）高于对照组（56.3%），差异均无统计学意义（χ2=2.168，P=0.141）。两组总体生存时间分布差异无统计学意义（χ2=2.856，P=0.091）。 结论 新辅助化疗联合保肢术较之单纯保肢术治疗四肢骨肉瘤至少能在不明显增加化疗毒副作用基础上，改善肢体功能，并表现出延长术后生存时间与远期生存率的趋势。

[关键词] 骨肉瘤；新辅助化疗；保肢手术；肢体功能；生存率

[中图分类号] R738.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）09（a）-0039-05

[Abstract] Objective To observe and explore short and long term clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage operation in treatment of extremity osteosarcoma. Methods 66 osteosarcoma cases underwent limb salvage surgery from July 2007 to February 2011 were eolled as research objects， and divided into observation group （34 cases） and control group （32 cases）， observation group was applied with neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage operation and postoperative adjuvant chemotherapy， control group was given limb salvage operation and postoperative adjuvant chemotherapy， toxicities of chemotherapy， limb function after treatment for 6 months and 3 year survival rate were compared between two groups. Results 6 months after the end of treatment， limb function Enneking score of the observation group [（25.7±3.1） scores] was higher than that of the control group [（24.2±2.8） scores]， the difference was statistically significant （t=2.059， P=0.044）； the excellent and good rate of observation group （70.6%） was higher than that of the control group （53.1%）， no statistically significant difference （χ2=2.136， P=0.144）. Toxicity level of two groups during chemotherapy focused on gradeⅠ and gradeⅡ， grade Ⅲ was less， grade Ⅳ was rare， and toxicity rate of two groups had no significant difference （P > 0.05）. After 36 months follow-up， the mean survival time of observation group [（33.3±0.9） months] was longer than control group [（29.8±1.3） months]， the difference was statistically significant （t=12.924， P < 0.001）. 3 years survival rate of observation group （73.5%） was higher than control group （56.3%）， the difference was not statistically significant （χ2=2.168， P =0.141）. Difference on survival time distribution of two groups had no significant difference （χ2=2.856， P=0.091）. Conclusion The neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery compared with limb salvage surgery only for osteosarcoma at least can not increase the toxicities of chemotherapy， whilst improve physical function， and show the trend of prolong postoperative survival time and long-term survival rate.

[Key words] Osteosarcoma； Neoadjuvant chemotherapy； Limb salvage operation； Limb function； Survival rate

骨肉瘤是原发性骨恶性肿瘤，多发于股骨远端、胫骨和肱骨近端的干骺端[1]，X线下可见受累骨干骺端溶骨性及成骨性损害。骨肉瘤恶性程度较高，既往标准治疗方法是截肢术，术后3年无瘤生存率虽已上升到60%～70%[2]，但截肢后患者的生存功能与生活质量显著下降。近年来，保肢术为主的综合治疗方案逐步被患者与临床医生接受，有学者通过COX生存分析显示：术前化疗是影响骨肉瘤患者预后的独立相关因素[3]。笔者采用术前辅助化疗联合保肢手术治疗四肢骨肉瘤，并对近远期临床疗效进行了前瞻性随机对照研究，现将研究结果报道如下：

1资料与方法

1.1一般资料

选择辽宁省肿瘤医院骨科2007年7月～2011年2月收治的66例四肢骨肉瘤行保肢术患者为研究对象。纳入标准：术前穿刺病理检查确诊；Enneking分期为ⅡA～ⅡB期；Karnofsky评分在65分以上；全身骨扫描未见远处转移；预计生存期1年以上；签订随访协议。排除标准：主要血管、神经未受累者；心、肝、肾功能不全者；全身及局部症状不允许行保肢手术者；治疗退出病例及失访病例。66例患者中男34例，女32例；年龄19～45岁，平均（29.2±5.4）岁；股骨上端10例，下端22例、胫骨上端15例、胫骨下端7例，肱骨上端12例；行瘤段骨切除灭活再植术44例，人工假体置换术22例。所有患者按照电脑产生随机数字分为观察组（34例）与对照组（32例），两组患者一般资料对比情况见表1。

1.2 治疗方案

入组方案均获得患者知情同意。观察组患者采用新辅助化疗+保肢手术+术后辅助化疗方案；对照组患者不采用新辅助化疗，直接行保肢手术+辅助化疗。

观察组患者治疗方案具体为：①新辅助化疗采用表柔比星（EPI）+顺铂（DDP）+甲氨蝶呤（MTX）+异环磷酰胺（IFO）方案。DDP（10 mg/支，齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358）100 mg/m2，第1天，应用前充分水化与利尿；EPI（10 mg/支，辉瑞制药有限公司，国药准字H20000496）90 mg/m2，第1～3天分次给药；MTX（1 g/支，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32026197）10 g/m2，6 h内滴完，第4～10 天滴完后每6 h加用1次亚叶酸钙（CF）15 g/m2，共12次；IFO（1 g/支，齐鲁制药有限公司，国药准字H20093079）2 g/m2，6 h内滴完，第15～19天滴完后每6小时加用1次美司那400 mg/次，共3次。新辅助化疗21 d为1个化疗周期，连续应用2个周期。治疗期间对呕吐、白细胞、血小板降低、肝肾损害等毒副作用进行对症处理。②新辅助化疗后2周行保肢手术。手术遵循囊外彻底切除、瘤端至少包括正常骨组织5 cm以上的原则行骨肉瘤切除术，并评估切除肿瘤段的肿瘤坏死率，若坏死率为90%以上，则术后化疗可采取原方案及剂量。24例行瘤段切除灭活再植术，离体肿瘤骨经60Co射线（剂量为70 Gy/次）灭活后再原位植入，用钛板或髓针内固定，缺损处以骨水泥填充。10例行瘤段切除人工假体置换术，3例人工髋关节假体，7例为铰链式膝关节假体。③术后辅助化疗方案同术前，化疗周期改为4个周期，毒副作用对症处理。

对照组患者在骨肉瘤诊断明确后即行手术治疗，术后予辅助化疗，手术方式、术后化疗方案及化疗周期同观察组，32例患者中20例行灭活再植术，4个例行人工髋关节假体，8例为铰链式膝关节假体。

1.3 观察指标

肢体功能：术后半年参照Enneking肢体肌肉骨骼系统肿瘤外科重建手术后功能评定标准[4]进行评价。分别从关节活动情况、疼痛、肢体稳定性、肌力、生活能力以及心理承受6个方面进行评价，每项5分，总分30分。24～30分为优，18～23分为良，12～17分为可，<12分为差。优良率=[（优+良）/患者例数]×100%。

化疗毒副作用判定[5]：参照美国国家癌症研究所（NCI）2006年制订的药物毒性标准（CTC-3.0版）进行判定。

生存率：自治疗结束后随访3年，生存期自治疗结束到死亡或随访结束为止，并计算1、2、3年生存率。

1.4 统计学方法

数据由Epidata软件建立数据库，采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，等级资料比较采用Wilcoxon-W秩和检验，生存时间的计算采用Kaplan-Meier法，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

3 讨论

骨肉瘤是起源于间叶组织的高度恶性肿瘤，好发于血运丰富的干骺端，该病治疗困难，既往截肢术曾是治疗骨肉瘤的标准方法，但临床上初次确诊的患者中80%已经有微小的血液转移灶，术后多数患者死于肺及多器官转移[6]。对于发生于四肢的骨肉瘤，治疗目标不能仅仅停留在提高患者的生存率上，还要尽量为患者保留患肢功能[7]。伴随瘤段骨灭活再植、假体置换术、带血管骨移植等技术的出现，保肢手术已逐渐取代截肢术而成为肢体骨肉瘤的治疗范式，研究显示有70%～80%的四肢骨肉瘤患者得以保留肢体[8]。

Rosen等[9]于1982年率先提出对骨肉瘤的治疗采用术前化疗即新辅助化疗，并认为新辅助化疗的优势在于最大程度地限制或缩小原发病灶，消除肿瘤反应区内的卫星病灶，增加保肢手术机会或降低手术难度；杀灭血液中的微小转移灶，减少肿瘤复发；术中据切除瘤段的肿瘤细胞坏死率，评估化疗药物的有效性，指导或修正术后化疗用药。近年来研究表明，新辅助化疗不仅能早期消灭微小转移灶并缩小原发肿瘤，还可以控制或延缓转移病灶的发展，提高患者的长期生存率[10]。基于此，笔者尝试对部分患者在保肢手术前实施新辅助化疗，并观察近远期疗效。在新辅助化疗药物选择上，笔者采用EPI+DDP+MTX+IFO方案，该方案是国际上公认的治疗骨肉瘤有效的一线方案[11]。EPI、DDP、IFO均属细胞周期非特异性药物，EPI可直接嵌入DNA碱基对，使肿瘤细胞DNA键裂解，干扰DNA和RNA的合成；同时还能破坏细胞膜的结构与功能[12]。DDP主要作用于DNA链上的碱基，与DNA结合形成铂化合物，从而抑制肿瘤细胞DNA的复制，抑制癌细胞分裂。IFO通过与DNA发生交叉联结发挥细胞毒作用，从而杀伤肿瘤细胞[13-14]。上述3种药物具有相互协同作用，可明显降低耐药性的发生[15]。此外，化疗药物中的MTX属细胞周期特异性药物，作用于细胞周期的S期，通过对二氢叶酸还原酶的抑制而影响肿瘤组织嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成，而达到阻碍肿瘤细胞增殖的作用[16]。在保肢术瘤段切除后，笔者对肿瘤坏死率进行了评估，结果显示各标本肿瘤坏死率均在90%以上，也进一步说明肿瘤细胞对上述方案较为敏感，故在术后继续维持该化疗方案。

在手术瘤段切除方面，理想的手术效果即完整切除瘤段，并达到无瘤状态。即在瘤段的假包膜周围获取一个正常组织边界，切缘应在反应区外超过1 cm，而不应暴露假包膜及肿瘤病灶。在保肢术方面，观察组与对照组分别有24例、20例行灭活再植术，10例、12例行人工假体置换。笔者结合多年经验，认为两种保肢手术方式各有利弊，前者操作简便、无排异现象、价格低廉，缺点是骨修复与重建过程中骨折现象较多。后者则虽在肢体功能上比较有优势，但也存在假体松动、价格昂贵的缺点。在可行性上，笔者认为达到以下要求方可行保肢术[17-19]：①Enneking分期为ⅡA期和ⅡB期；②主要神经、血管未受累；③病灶可广泛切除、局部软组织条件允许及全身状况尚可，能承受高强度化疗。

本研究中，两组患者保肢手术后再据上述化疗方案行4个周期辅助化疗。化疗结束后6个月，观察组肢体功能Enneking评分、优良率高于对照组，尤其是前者差异有统计学意义，说明行新辅助化疗对改善保肢手术患者的近期肢体功能有明显的积极意义。而在化疗毒副作用方面，患者化疗前及化疗后均给予预防性用药或对症支持，均未出现因不耐受化疗而退出病例。观察组各项毒副作用发生率略高于对照组，系与接受的化疗药物剂量大有关，但未表现出明显差异。化疗结束后随访3年，观察组平均生存时间和2、3年生存率均高于对照组，表明新辅助化疗能在较大程度上延长患者的生存时间，但两组患者总体生存时间分布差异无统计学意义，说明新辅助化疗组患者的远期疗效仍需要进一步做前瞻性随访观察。

综上所述，新辅助化疗联合保肢术较之单纯保肢术治疗四肢骨肉瘤至少能在不明显增加化疗毒副作用基础上，改善肢体功能，并表现出延长术后生存时间与远期生存率的趋势。但本研究系单中心、小样本研究，至于新辅助化疗对骨肉瘤保肢术患者的长远疗效，仍需通过多中心、大样本的前瞻性随访加以进一步评估。

[参考文献]

[1] Ritter J，Bielack SS. Osteosarcoma [J]. Ann Oncol，2010，21（Suppl 7）：320-325.

[2] Kim MS，Lee SY，Cho WH，et al. Tumor necrosis rate adjusted by tumor volume change is a better predictor of survival of localized osteosarcoma patients [J]. Annals of Surgical Oncology，2007，15（3）：906-914.

[3] Pakos EE，Grimer RJ，Peake D，et al. The other bone sarcomas：prognostic factors and outcomes of spindle cell sarcomas of bone [J]. J Bone Joint Surg Br，2011，93（9）：1271-1278.

[4] Enneking WF，Dunham W，Gebhardt MC，et al. A system for the functional evaluation of reconstructive procedures after surgical treatment of tumors of themusculoskeletal system [J]. Clin Orthop Relat Res，1993，（286）：241-246.

[5] Nakanishi M，Demura Y，Umeda Y，et al. Multi-arteral infusion chemotherapy for non-small cell lung carcinoma：significance of detecting feeding arteries and tumor staining [J]. Lung Cancer，2008，61（2）：227-234.

[6] 张清，徐万鹏，郭卫，等.我国骨肉瘤治疗现状及改进建议-17家骨肿瘤治疗中1998～2008年资料分析[J].中国骨肿瘤骨病，2009，8（3）：129-132.

[7] 龚印华.新辅助化疗结合保肢手术治疗骨肉瘤的临床观察[J].肿瘤基础与临床，2012，25（3）：221-223.

[8] 陈孝平.外科学[M].北京：人民卫生出版社，2005：1132-1134.

[9] Rosen G，Caparros B，Huvos AG，et al. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma：selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy [J]. Cancer，1982，49（6）：1221-1230.

[10] Bielack SS，Kempf-Bielack B，Delling G，et al. Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk：an analysis of 1702 patients treated onneoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols [J]. J Clin Oncol，2002，20（3）：776-790.

[11] Kudawara I，Aoki Y，Ueda T，et al. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy with high-dose Ifosfamide，Doxorubicin，cisplatin and high-dose Methotrexate in non-metastatic osteosarcoma of the extremities：a phase Ⅱ trial in Japan [J]. J Chemother，2013，25（1）：41-48.

[12] 刘辉.新辅助化疗联合保肢术治疗四肢骨肉瘤疗效观察[J].肿瘤基础与临床，2012，25（2）：141-143.

[13] 喻紫晨，肖兢，徐海声.四肢骨肉瘤患者的治疗及预后分析[J].实用癌症杂志，2014，29（2）：199-201.

[14] 张威，卞婧，杨媛，等.骨肉瘤患者应用异环磷酰胺致心脏毒性的药学监护[J].中国医药，2012，7（10）：1277-1279.

[15] Machak GN，Tkachev SI，Solovyev YN，et al. Neoadjuvant chemotherapy and local radiotherapy for high-grade osteosarcoma of the extremities [J]. Mayo Clin Proc，2003， 78（2）：147-155.

[16] 王雪，张威.大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤的研究进展[J].中国医药，2013，8（1）：142-144.

[17] Chang-Bae K，Byun BH，Lim I， et al. 18F-FDG PET SUV max as an indicator of histopathologic response after neoadjuvant chemotherapy in extremity osteosarcoma [J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2013，40（5）：728-736.

[18] 李轶君，郭亚鹏，曾新艳，等.肋骨原发性肿瘤和肿瘤样病变的外科治疗[J].中外医学研究，2012，10（9）：130-131.

[19] 马如宇，韦建和，丁华，等.计算机模拟分析基于X线片定制股骨柄假体的可行性[J].北京生物医学工程，2013， 32（1）：43-46.

（收稿日期：2014-05-16 本文编辑：任 念）