双联抗血小板联合丁苯酞序贯疗法治疗急性脑梗死的疗效观察和安全性评价

[摘要] 目的 探讨双联抗血小板联合丁苯酞序贯疗法对急性脑梗死（ACI）的疗效和安全性。 方法 方便选取2017年6月—2018年3月该院治疗的130例ACI患者作为研究对象，将其随机分为两组，对照组（n=65）口服阿司匹林肠溶片200 mg+硫酸氢氯吡格雷片75 mg/d ；实验组（n=65）在对照组双联抗血小板治疗基础上予丁苯酞注射液100 mL/次，b.i.d，i.v.gtt，2周后予丁苯酞胶囊0.2g/次，t.i.d，po.。治疗1个月，检测两组患者治疗前后神经功能改善情况（NIHSS评分）、Barthel指数、C反应蛋白（CRP）、血小板计数（PLT）、D-二聚体（ D-dimer）、纤维蛋白酶原（ FIB）含量、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）水平，并观察治疗期间不良反应发生。 结果 治疗1个月后，实验组患者NIHSS评分、Barthel指数、CRP、D-dimer、FIB与对照组比较具有更明显的改善，差异有统计学意义（tNIHSS=5.59，P=0.00；tBarthel=8.97，P=0.00；tCRP=8.13，P=0.00；tD-dimer=5.53，P=0.00；tFIB=4.05，P=0.00）。治疗后，虽两组患者PLT水平有所下降，ALT、AST水平有所上升，但组间及与治疗前组内比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者在不良反应发生率方面比较（10.77% vs 13.85%），差异无统计学意义（χ2=0.29，P=0.59）。 结论 应用双抗血小板联合丁苯酞序贯疗法对ACI患者疗效确切，可改善患者NIHSS评分、Barthel指数、CRP、D-dimer、FIB指标，具有临床安全性，不良反应轻微可逆。

[关键词] 急性脑梗死；丁苯酞；双联抗血小板；安全性

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）09（b）-0126-03

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of dual antiplatelet combined with butylphthalide sequential therapy for acute cerebral infarction （ACI）. Methods A total of 130 ACI patients treated in the hospital from June 2017 to March 2018 were convenient selected and eolled in the study. They were randomly divided into two groups. The control group （n=65） oral aspirin enteric-coated tablets 200 mg + clopidogrel hydrogen sulfate tablets 75 mg/d； experimental group （n=65） in the control group on the basis of dual antiplatelet therapy， butylphthalide injection 100ml / time， bid， ivgtt， 2 weeks after the butylphthalide capsule 0.2 g/time， t.i.d， Po. After 1 month of treatment， the neurological function improvement （NIHSS score）， Barthel index， C-reactive protein （CRP）， platelet count （PLT）， D-dimer （D-dimer）， and fibrinogen were measured before and after treatment. （FIB） content， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） levels， and observation of adverse reactions during treatment. Results After 1 month of treatment， the NIHSS score， Barthel index， CRP， D-dimer and FIB in the experimental group were significantly improved compared with the control group， and the difference was statistically significant （tNIHSS=5.59， P=0.00； tBarthel=8.97， P=0.00； tCRP=8.13， P=0.00； tD-dimer=5.53， P=0.00； tFIB=4.05， P=0.00）. After treatment， although the PLT levels of the two groups decreased， the levels of ALT and AST increased， but there was no significant difference between the groups and the pre-treatment group （P>0.05）. The incidence of adverse reactions was compared between the two groups （10.77% vs 13.85%）， and the difference was not significant （χ2=0.29， P=0.59）. Conclusion The application of double antiplatelet combined with butylphthalide sequential therapy is effective in ACI patients， which can improve NIHSS score， Barthel index， CRP， D-dimer and FIB. It has clinical safety and mild reversible adverse reactions.

[Key words] Acute cerebral infarction； Butylphthalide； Double antiplatelet； Safety

急性脑梗死（ACI）是指脑动脉管腔狭窄或闭塞导致脑部血液供应障碍而造成的脑组织缺血缺氧性坏死及神经功能损伤。ACI可能引起患者肢体功能、语言功能障碍，并且对患者认知功能也有不同程度的影响，表现为精神行为异常、失用、失认、理解力降低等[1]，对患者的生命和生活质量造成严重危害。对于ACI患者现多采用扩充血容量、降低颅内压、抗凝血、控制基础病等方式予以对症治疗。在临床中常使用二聯抗血小板药物，如阿司匹林和氯吡格雷，二者联合治疗能够改善ACI患者高凝状态，故获得广泛应用[2]。在《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中丁苯酞被列为脑卒中的常规治疗推荐药物，其可改善ACI中早期脑血循环，而且最新研究提示，丁苯酞可以显著改善患者神经功能缺损，提高患者生活能力[3-9]。该研究应用双抗血小板联合丁苯酞序贯疗法对2017年6月—2018年3月该院治疗的130例ACI患者进行治疗，观察临床疗效，对安全性进行评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取在该院治疗的130例ACI患者作为研究对象。纳入标准：①参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》，经影像学检查证实，发病时间在<72 h；②首次发病，既往未经抗凝或溶栓治疗。排除标准：①有严重心、肺、肝、肾等基础疾病，颅内出血，恶性肿瘤或伴严重的意识障碍；②有凝血功能障碍或出血倾向，或正在服用抗凝药物；③有关药物过敏史；④处于妊娠期或哺乳期妇女。该研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，患者或家属签署同意协议，符合道德标准。

将130例患者按随机数表法，分为对照组65例和实验组65例。对照组中男性40例，女性25例；平均年龄（65.31±7.56）岁；合并高血压45例，冠心病38例，糖尿病25例。实验组中男性36例，女性29例；平均年龄（63.64±6.55）岁。合并高血压 40例，冠心病32例，糖尿病23例。两组患者性别、年龄以及基础疾病比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者入院后均行神经内科常规治疗，同时对合并糖尿病、高血压、冠心病等患者给予对症处理。对照组患者在常规治疗基础上给予双联抗血小板治疗：阿司匹林肠溶片（国药准字J20130078）200 mg /次，q.d，po.；硫酸氢氯吡格雷片[国药准字J20130083]75 mg/次，q.d，po.。

实验组患者在对照组双联抗血小板治疗基础上给予丁苯酞注射液（国药准字H20100041）100 mL/次，b.i.d，i.v.gtt；2周后改为丁苯酞胶囊（国药准字H20050 299）0.2 g/次，t.i.d，po.。两组患者均连续治疗1个月后进行疗效评价。

1.3 观察指标

分别于治疗前、治疗后，采用NIHSS评分对患者神经功能缺损情况进行评估，NIHSS评分越高，表示神经功能情况越差；采用Barthel指数计分法对患者的日常生活活动能力进行评定，评分越高，表示日常生活能力越好；分别于治疗前及治疗后，收集所有患者治疗前后的血液标本，保存在低温冰箱中，统一检测各项指标，包括血清中的C 反应蛋白（CRP）、血小板计数（PLT）、D-二聚体（D-dimer）、纤维蛋白酶原（FIB）含量、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）。CRP检测采用酶联免疫吸附试验法，PLT检测采用电阻抗法，D-dimer检测采用免疫比浊法，FIB检测采用Clauss法，ALT、AST检测采用赖氏比色法。同时记录研究过程中出现的不良反应。

1.4 统计方法

采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计量资料结果以（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

治疗前，两组患者NIHSS评分、Barthel指数、CRP、PLT、D-dimer、FIB、ALT、AST水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗1个月后，两组NIHSS评分、CRP、D-dimer、FIB均较治疗前下降，Barthel指数较治疗前上升，差异有统计学意义（P<0.05）。其中治疗后实验组患者NIHSS评分、Barthel指数、CRP、D-dimer、FIB与对照组比较具有更明显的改善，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，虽两组患者PLT水平有所下降，ALT、AST水平有所上升，但组间及与治疗前组内比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组患者不良反应情况对比

干预期间对照组转氨酶有4例升高明显（均<80 U/L），腹部不适2例，恶心1例，不良反应发生率10.77%。实验组转氨酶有5例升高明显（均<80 U/L），腹部不适2例，恶心2例，不良反应发生率13.85%。两组不良反应发生率组间比较，差异无统计学意义（χ2=0.29，P=0.59）。上述不良反应均在停药1周后恢复正常；所有患者均无消化道出血、皮下出血、凝血功能障碍及药物过敏等不良反应发生。

3 讨论

ACI又称急性缺血性脑卒中，是神经内科常见的急重病之一，具有较高的致残率和病死率[4]。其发病机制尚不十分明确，被认为与颅内外动脉狭窄、颈动脉不稳定斑块、血小板功能异常，血液黏稠度增加等关系密切[5]。在临床ACI治疗措施中，抗血小板治疗为最常用、且疗效较高的方法之一。研究发现，阿司匹林与氯吡格雷合用治疗早期ACI，可比单独使用阿司匹林更安全，更有效，能够降低患者3个月以内卒中复发率，且不会增加出血风险[6]。

丁苯酞是我国于2004年批准上市的一种新药，为人工合成的消旋体，其结构与芹菜籽中的左旋芹菜甲素相似。经过多年的基础和临床研究，发现其具有增加半暗带区脑血流量、改善线粒体功能、抑制神经元凋亡、抗自由基、抑制炎症反应、抗血小板聚集、抑制血栓形成、抑制细胞内钙超载等作用[7]。丁苯酞序贯疗法是指依据患者不同病情，选择恰当时机采用不同的治疗手段，包括采用不同药物/不同用药方式。对于病情危急的ACI患者，在早期给予丁苯酞静脉给药可有助于迅速缓解患者病情；在治療2周患者病情稳定后，改用丁苯酞口服给药既能维持药物治疗效果，又方便患者出院后在家治疗[8-9]。目前已丁苯酞已从Ⅰ期临床试验进入了IV期临床试验，其有效性和安全性得到了广泛认可。

在该次研究中，两组治疗前后两组NIHSS评分、Barthel指数、CRP、D-dimer、FIB均有显著变化，提示两种治疗方案对ACI的治疗均有效。两组组间比较中，实验组患者NIHSS评分、Barthel指数、CRP、D-dimer、FIB与对照组比较具有更明显的改善[NIHSS评分：（6.12±1.57）分 vs （7.83±1.90）分；Barthel指数：（75.54±4.86） vs （68.06±5.34）；CRP：（8.96±3.83）mg/L vs （12.04±4.78）mg/L；D-dimer：（0.49±0.31）mg/L vs （0.83±0.37）mg/L；FIB：（3.16±1.12）g/Lvs （3.85±1.06）g/L]，说明双抗联合丁苯酞序贯疗法具有更好的治疗效果；此结果与既往的研究结果一致[双抗联合丁苯酞序贯疗法vs双抗治疗：NIHSS评分（4.1±1.7）分 vs （6.0±2.4）分；Barthel指数：（38.02±1.69）vs （37.63±2.12）[1]，CRP：（9.32±4.36）mg/L vs （11.71±4.79）mg/L。治疗后，虽两组患者PLT水平有所下降，ALT、AST水平有所上升，但组间及与治疗前组内比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察两组患者治疗期间的不良反应发现，两组患者均存在轻微的肝功能异常和消化道的不良反应，但两组发生率（10.77%vs13.85%）经统计分析差异无统计学意义（P>0.05），并且这些患者的不良反应在停药1周后均消失；证实了丁苯酞具有良好的安全性。

综上所述，应用双抗血小板联合丁苯酞序贯疗法对ACI患者疗效确切，可改善患者NIHSS评分、Barthel指数、CRP、D-dimer、FIB指标，具有临床安全性，不良反应轻微可逆。但该研究时间、样本量有限，在将来的研究中可扩大样本量，增多随访次数，更进一步的进行研究，以期提高对急性梗死患者的治疗疗效。

[参考文献]

[1] 白霞，郑毅，许鑫，等.丁苯酞序贯疗法对急性脑梗死患者预后及血清炎症因子水平的影响[J].广西医科大学学报，2018， 35（1）：78-80.

[2] 左凤同，董爱勤.双重抗血小板聚集治疗缺血性脑卒中[J].脑与神经疾病杂志，2016，24（1）：55-59.

[3] 中华医学会神经病学分会.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志，2015， 48（4）：246-257.

[4] 刘悦，毕齐.丁苯酞对急性脑梗死患者NSE、IL-6、TNF-α表达水平的影响[J].实用药物与临床，2015，18（12）：1436-1438.

[5] 徐慧娟，栾晓军.急性脑卒中与高血糖关联的研究进展[J].内科急危重症杂志，2016，22（2）：144-146，158.

[6] Wang X， Zhao X， Johnston SC， et al. Effect of clopidogrel with aspirin on functional outcome in TIA or minor stroke： CHANCE substudy[J].Neurology， 2015， 85（7）： 573-579.

[7] 孙元元，李慧，郎文娟，等.丁苯酞对急性脑梗死的治疗作用[J].临床荟萃，2016，31（2）：182-186.

[8] 李静.丁苯酞序贯疗法对短暂性脑缺血患者神经功能的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2015，18（22）：135-136.

[9] 吉智，范秀博，何媛.丁苯酞联合奥拉西坦对脑梗死后认知障碍患者神经功能、认知功能及生活质量的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24（5）：43-46.

（收稿日期：2018-06-14）